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Les chercheurs s'attaquent
à la résistance
Longtemps délaissées par les scientifiques parce qu'on les considérait comme inutiles, certaines séquences d'ADN font aujourd'hui l'objet d'une attention particulière. Les chercheurs, dont ceux d'une équipe de la faculté de pharmacie de Rennes, espèrent y trouver de nouvelles perspectives de lutte contre certaines bactéries résistantes aux antibiotiques.
Résultat de la collaboration avec un laboratoire de biologie structurale :
détermination de la structure cristallographique du domaine pseudo-ARNt de l'ARN transfert-message en complexe avec la petite protéine B (en bleu).
D'après l'article publié dans Nature, 2003, 424(6949):699-703.
Le cycle de production d'une protéine à l'intérieur d'une cellule est bien connu des scientifiques. Un gène (un segment d'ADN(1)) est transcrit en un ARN(2) messager (ARNm): c'est la transcription. Cet ARNm est lu et traduit en protéines : c'est la traduction. Néanmoins, tout l'ADN des cellules ne code pas pour des protéines : entre les gènes, il existe des séquences non codantes qui représentent 10 à 20% de l'ADN des organismes inférieurs et plus de 90% de celui des organismes supérieurs ! On a longtemps supposé que ces séquences étaient inutiles. Il semble pourtant que certaines aient été maintenues au cours de l'évolution, ce qui suggère qu'elles procurent un avantage sélectif.
" Récemment, nous avons découvert chez des bactéries que certaines séquences d'ADN intergéniques expriment de petits ARN que nous avons appelés régulateurs ", explique Brice Felden directeur du laboratoire de biochimie de l'UFR de Pharmacie à Rennes 1, rattaché à l'Inserm depuis le début de l'année 2004. Il existe plusieurs dizaines d'ARN régulateurs chez les organismes sans noyau (comme les bactéries), sûrement beaucoup plus chez ceux dont les cellules possèdent un noyau (animaux et végétaux). Facilement produits puis rapidement éliminés après avoir agit, ces ARN permettent aux bactéries de s'adapter à leur environnement. Aussi, des résultats récents suggéreraient leurs implications dans l'expression du pouvoir infectieux de bactéries pathogènes.
C'est sur cet aspect qui revêt une dimension fondamentale et une dimension appliquée que travaille l'équipe de Brice Felden. Mais recherche appliquée n'est pas pour autant synonyme de résultats immédiats. Les ARN régulateurs sont un sujet encore très récent et novateur et s'y intéresser demande de la perspicacité.
Les chercheurs sont partis de deux bactéries dont le génome a été séquencé : Escherichia coli, bien connue des bactériologistes, et Staphylocoque doré, responsable d'infections hospitalières et résistante à de nombreux antibiotiques. Une fois les modèles définis, il a fallu faire l'inventaire de toutes les séquences intergéniques (il en existe plusieurs milliers chez ces deux organismes) et pré-sélectionner celles qui exprimeraient des ARN régulateurs. Cette étape a nécessité le développement d'un logiciel, travail qui a duré l'année du DEA de Christophe Pichon, un étudiant actuellement en thèse au laboratoire. Les chercheurs ont ensuite comparé des souches pathogènes et non pathogènes d'Escherichia coli, afin d'identifier les séquences impliquées dans l'expression de la virulence. Il a ensuite fallu déterminer les conditions environnementales dans lesquelles les ARN sont produits (choc thermique, changement de composition chimique du milieu, faible apport en oxygène...), étudier leur structure pour tenter de développer des molécules qui puissent détruire avec affinité et spécificité ces ARN régulateurs. Vaste programme !
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Brice Felden, directeur du laboratoire de biochimie pharmaceutique,
en compagnie de Christophe Pichon (assis).
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Si l'étude fonctionnelle s'est faite sur place par des techniques de biologie moléculaire et de biochimie, déterminer la structure tridimensionnelle d'un ARN régulateur a nécessité la collaboration d'un laboratoire de biologie structurale. Par la suite, la coopération d'un laboratoire de chimie organique a permis de proposer des molécules capables de détruire cet ARN régulateur. " Sans ces collaborations nous n'y serions pas arrivés. Ce thème fait appel à beaucoup de compétences et c'est à mon sens comme ça que se construit la science, à l'interface de disciplines complémentaires ", remarque Brice Felden.
Ces résultats sont prometteurs : à l'heure où les phénomènes de résistance aux antibiotiques inquiètent la communauté médicale et où les infections nosocomiales(3) progressent, faute de nouveaux antibactériens, pouvoir diagnostiquer précocement certaines infections bactériennes sonne comme une réelle avancée. Cependant, les industriels sont encore frileux. " Les ARN régulateurs bactériens sont un sujet en émergence et les industriels préfèrent investir dans le développement de molécules dont le mode d'action est mieux connu et dont la recherche fondamentale est parfaitement maîtrisée ", regrette Brice Felden. Mais les institutions publiques font confiance à son équipe. Rennes Métropole devrait bientôt lui attribuer une bourse pour l'achat d'équipements ; une reconnaissance bien méritée qui devrait permettre d'approfondir les recherches en cours.
BV
Contact :
Brice Felden, laboratoire de biochimie pharmaceutique, campus santé de Villejean, tél : 02 23 23 48 51,
bfelden@univ-rennes1.fr
NOTES :
(1) ADN : Acide désoxyribonucléique
(2) ARN : Acide ribonucléique
(3) Infection nosocomiale : contractée en milieu hospitalier.
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