De jeunes médicaments contre le vieillissement.

Parmi les nombreuses équipes rennaises de recherche sur le médicament, le laboratoire de Pharmacologie expérimentale et clinique du centre hospitalo-universitaire de Rennes (groupe N°18 de l'UER Clinique et Thérapeutique Médicales) s'est engagé depuis 10 ans dans la recherche sur les mécanismes biologiques conduisant au vieillissement et à la sénescence. Ce domaine de la recherche médicale connaît aujourd'hui un développement sans précédent, dans tous les pays avancés, parfaitement explicable par la situation démographique actuelle et les prévisions à long terme. La dégradation progressive des fonctions intellectuelles à partir d'un certain âge, l'incidence croissante avec l'âge de toute une série de phénomènes pathologiques au niveau du cerveau (atrophie, accidents vasculaires...) représentent les sources majeures de handicap dans la population âgée. La région bretonne n'échappera pas à cette situation sanitaire, bien au contraire (importance de la population retraitée, nombre élevé de lieux de soins pour personnes âgées...).

De la cellule nerveuse...

Ces constats expliquent la vocation préférentielle de notre laboratoire depuis une dizaine d'années dans cette direction, dominée par le souci de comprendre les mécanismes biologiques et physiopathologiques conduisant à ces états de dégradation neurocomportementale, ainsi que par les essais de molécules susceptibles de corriger les anomalies neurochimiques constatées. Le cerveau âgé est en effet le siège de toute une série de modifications dont certaines peuvent conduire rapidement à la maladie et au handicap : troubles de l'oxygénation des cellules cérébrales, diminution des capacités métaboliques des neurones, altération des membranes neuronales, dysfonctionnement de la neurotransmission chimique, dégénérescence cellulaire...
Notre approche du problème visait dans un premier temps à établir une cartographie chronologique des phénomènes associés au vieillissement cérébral chez l'animal et de tenter d'en trouver des modèles expérimentaux : modèle d'hypoxie aiguë ou chronique, modèle d'intoxication subchronique par le triéthylétain. La maîtrise de ces données nous a alors permis de recourir à des substances susceptibles de corriger les anomalies constatées ou créées, d'en comprendre le mode d'action et surtout d'en tester l'efficacité. Les molécules les plus intéressantes semblent ainsi être celles qui réactivent le métabolisme des neurones, qui augmentent les capacités d'extraction de l'oxygène du sang par le cerveau, qui rétablissent la neurotransmission ou enfin qui relancent le fonctionnement membranaire. L'une des difficultés majeures dans cette approche pharmacologique, consiste à corréler le rétablissement de l'une ou de l'ensemble de ces fonctions élémentaires à une amélioration notable des grandes fonctions cérébrales (mémorisation, apprentissage, motricité et activité...).

...au comportement

Pour cela la mise au point des moyens d'évaluation du comportement a dû être développée parallèlement. Les résultats acquis permettent enfin d'évoquer certaines hypothèses sous-tendant les dysfonctionnements caractéristiques de l'âge pathologique. Dans cette ligne, nous avons étudié tous les paramètres précédemment évoqués dans une situation particulièrement fréquente chez la personne âgée, l'accident ischémique cérébral : sur un modèle d'occlusion transitoire de la circulation chez le rat, nous avons pu constater à nouveau, lors de la reprise de la circulation, toute une série de fluctuations des concentrations des neurotransmetteurs et de leurs métabolites, phénomènes corrélés à l'apparition d'un œdème et particulièrement important dans des zones cérébrales vitales. Ces constats devraient permettre de déboucher sur une approche rationnelle de la thérapeutique d'urgence de l'ischémie cérébrale.
L'ensemble de nos recherches en cours et à venir se développe sur les molécules susceptibles d'éviter et de corriger les modifications membranaires et de la neurotransmission non seulement aminergique mais également cholinergique. Le prolongement immédiat de ces travaux de longue haleine consiste selon une méthodologie sans faille, en pharmacologie clinique, à vérifier chez l'homme l'efficacité et le bien fondé de l'utilisation de nos molécules qui ont fait leur preuve sur le plan expérimental. Des liens étroits se sont donc tissés entre le laboratoire de pharmacologie de la Faculté de Médecine et divers partenaires de l'industrie pharmaceutique et notamment Sobio à Rennes, Pharma-Science à Paris, Sandoz à Baie, UCB à Bruxelles...

La pharmaco-vigilance.

L'importance et la fréquence des effets nocifs et indésirables des médicaments est bien connue, quoique souvent sur ou sous-estimée ; la toxicité est fréquemment la rançon de l'efficacité, à tel point que dans tout acte thérapeutique et toute prise médicamenteuse le fameux rapport risque/bénéfice doit être mûrement pesé. L'établissement de ce rapport se pose autant pour des médicaments nouveaux que pour des médicaments anciens et devrait être connu pour toute substance thérapeutique, médicamenteuse ou non, administrée à l'homme.

1. Tout médicament peut induire des effets inattendus.

Il est important de rappeler que pour tout médicament nouveau, la mise sur le marché, qui succède à l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché (A.M.M. délivrée par le Ministère de la Santé), est précédée d'une dizaine d'années d'études pharmacologiques, toxicologiques et d'essais cliniques. Malheureusement la rigueur de ces études qui permet de définir exactement l'efficacité, la tolérance, les posologies, les rythmes d'administration et le devenir de ce médicament dans l'organisme, implique que les données obtenues ne le soient que sur un nombre limité de sujets (entre 200 et 1000 malades). Pour des raisons purement statistiques on saisit très bien que lorsque le médicament est commercialisé, le nombre des consommateurs peut atteindre en quelques mois le chiffre de plusieurs millions, et qu'en conséquence la probabilité de voir apparaître un effet indésirable ou un accident rare est plus grande. C'est donc bien pendant la période de commercialisation que les ennuis risquent de survenir. Ce constat ne doit pas malgré tout retarder la mise sur le marché de médicaments novateurs, attendus tant par les médecins prescripteurs que par les malades. Il est donc apparu nécessaire de créer une structure capable de suivre scientifiquement les médicaments sur le marché et plus spécialement de recenser et d'analyser tous les effets indésirables qui risquent de survenir durant cette période : cette structure s'appelle la pharmacovigilance.

2. L'organisation de la pharmacovigilance.

La France a mis sur pied au niveau de chaque région un centre régional de pharmacovigilance. Ce centre existe officiellement à Rennes depuis novembre 1984 ; il est situé au laboratoire de pharmacologie du CHR. Chaque centre est sous contrôle d'un comité technique et d'une commission nationale de pharmacovigilance, interlocuteur direct du secrétariat d'Etat à la santé. Tous les centres sont interconnectés, chaque directeur de centre se rendant régulièrement au secrétariat d'Etat à la santé pour relater avec ses homologues la situation des effets indésirables des médicaments dans sa région. Dès 1986, tous les centres seront reliés par réseau informatique de façon à accélérer les transferts d'information en ce domaine. En aval, l'ensemble du corps médical et des professions de santé, est obligé par la loi, de déclarer au centre de pharmacovigilance dont il dépend, tout événement inattendu ou accident survenant lors d'un traitement médicamenteux.

3. Fonctions de la pharmacovigilance.

Une telle organisation vise à assurer le plus efficacement et le plus rapidement possible les fonctions d'alerte, de validation et de diffusion des informations ainsi obtenues. On comprend fort bien qu'une observation isolée à Rennes prendra une certaine valeur si le même événement survient au même moment à Lille ou à Nice. La vocation d'un centre tel celui de Rennes par exemple est également d'assurer une fonction de documentation et de recherche, illustrée par la publication régulière d'un bulletin local de pharmacovigilance et par des travaux de recherche sur des points chauds de la pathologie iatrogène.

4. Efficacité de la pharmacovigilance.

La pharmacovigilance a pu établir pour une population les principaux facteurs de risque d'accidents médicamenteux : l'âge avancé, la polymédication (le risque d'accident croît de façon exponentielle avec le nombre de médicaments pris par le malade), l'automédication (prise de médicament de façon anarchique, ponctuelle, transfert de médicament d'un malade à l'autre, traitement d'enfants par les parents...).
Le système d'alerte a parfaitement fonctionné dans les années récentes pour des médicaments qui ont présenté une toxicité inattendue, malgré une efficacité remarquable; les exemples les plus frappants concernent un antidépresseur original, un régénérateur des nerfs périphériques, un oxygénateur cérébral, médicaments immédiatement retirés du commerce, dans un délai très bref suivant l'alerte.
Cette efficacité n'existe néanmoins que si la prise de conscience de l'importance, en terme de santé publique, de cette question des accidents médicamenteux, atteint un niveau qui pousse médecin, membre des professions para-médicales et consommateur à transmettre toute information au centre de pharmacovigilance. Cette démarche est bien sûr loin d'être réalisée pour des raisons presque essentiellement psychologiques : banalisation de l'accident constaté, crainte de la lourdeur administrative du système, crainte d'être jugé, désir de rétention d'une information instructive, etc...
La pharmacovigilance pourtant n'existe que par la quantité et la qualité des informations qui parviennent au centre.

5. Répercussions de la pharmacovigilance.

Le fonctionnement régulier de notre centre depuis de nombreuses années permet de confirmer les répercussions concrètes de cette activité de pharmacovigilance, en terme :

a) d'alerte, Rennes ayant contribué à plusieurs reprises à la mise en évidence de phénomènes médicamenteux parfois graves qui ont contraint les autorités sanitaires à adresser des mises en garde ou simplement à retirer du marché les médicaments concernés ;

b) d'aide à la centralisation d'un fichier informatique actualisé sur les effets dits secondaires des médicaments, utilisables par tous les centres de pharmacovigilance ;

c) de documentation, les questions affluant au sujet notamment des interactions médicamenteuses et des risques liés à l'utilisation des médicaments chez la femme enceinte ;

d) d'aide au diagnostic, l'accident médicamenteux n'étant plus considéré aujourd'hui comme un diagnostic d'exclusion ;

e) de prévention. A titre d'exemple nous avons mené deux grandes enquêtes de pharmacovigilance au CHR de Rennes en collaboration l'une avec le service de dermatologie, la seconde avec le service de neurologie. Outre l'importance des effets indésirables médicamenteux dans ces populations, il ressort que :

1) ce ne sont pas les médicaments nouveaux qui sont généralement responsables ;

2) que quelques classes pharmacologiques se partagent la responsabilité majeure des accidents ;

3) qu'en dermatologie la connaissance d'un terrain allergique multiplie le risque d'accident médicamenteux ;

4) que des médicaments réputés ou présentés comme mineurs sont très fréquemment incriminés.

Cette activité qui va grandissante et qui concerne l'ensemble de la population doit, on le comprend, s'accompagner d'une recherche visant à en améliorer la méthodologie et l'efficacité. Elle se trouve alors, on le voit, aux confins d'intérêts multiples et pluridisciplinaires, dont les retombées dépassent de loin notre entourage immédiat.

Docteur Hervé Allain, Maître de conférences agrégé, Biologiste des hôpitaux.